PARP抑制剂是利用肿瘤的DNA损伤反应（DDR）缺陷开发的靶向疗法，它在靶向杀伤肿瘤细胞的同时，避免伤害健康细胞，目前已经获得监管机构批准治疗携带DDR缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症类型。在PARP抑制剂获得成功之后，研究人员也在针对DNA损伤反应，开发新一代的靶向疗法。在这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享在AACR大会上靶向DNA损伤反应的新一代靶向疗法的最新进展。

阿斯利康PARP1抑制剂首个人体临床试验结果公布

阿斯利康（AstraZeneca）公司的AZD5305是一款具有高度特异性的新一代PARP1抑制剂和陷阱（trapper）。临床前研究显示，与第一代PARP1/2抑制剂相比，它具有更好的耐受性，以及和靶点的结合力与疗效。

在首个人类临床试验中，研究人员用AZD5305治疗了61位晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者，他们携带BRCA1/2，PALB2或RAD51C/D突变。

在40位可评估疗效的患者中，10位获得部分缓解，11位疾病稳定。值得一提的是，临床获益与此前是否接受过PARP抑制剂治疗无关。在接受循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的13名患者中，8位患者的ctDNA水平下降，包括所有携带BRCA2突变的前列腺癌患者。

拜耳ATR抑制剂显示积极临床活性

ATR是DNA损伤反应信号网络中的重要成员，它被DNA损伤或复制应激激活。通过阻断ATR介导的信号通路，ATR抑制剂阻断DNA损伤检查点的激活，扰乱DNA损伤修复，抑制肿瘤细胞的生长。

拜耳开发的elimusertib是一款高度选择性强力ATR抑制剂。在AACR公布的1b期扩展临床研究显示，在143名携带不同DDR缺陷的晚期实体瘤患者中，elimusertib让约35%的患者疾病得到控制至少16周。在卵巢癌患者中，27.8%的患者临床获益时间超过6个月，其中包括对含铂化疗耐药并且接受过PARP抑制剂治疗的患者。在ATM表达缺失的患者中，部分缓解率为8.9%，55.9%的患者疾病稳定。

研究人员表示，需要更多研究来发现生物标志物，预测哪些患者最能够从elimusertib单药治疗中获益。

治疗PARP抑制剂耐药卵巢癌，ATR抑制剂达到25%总缓解率

Repare Therapeutics也在AACR大会上公布了口服ATR抑制剂RP-3500的1/2期临床试验结果。试验结果显示，RP-3500在晚期卵巢癌（n=20）队列中表现出尤其可喜的活性。这些患者中90%曾经接受过PARP抑制剂治疗后出现耐药性，85%对含铂化疗耐药。RP-3500在这一患者群体中的总缓解率达到25%，包括1名完全缓解和3名部分缓解。中位无进展生存期为35周。

▲RP-3500的临床试验结果（图片来源：Repare Therapeutics官网）

在其它类型的癌症患者中RP-3500也表现出抗癌活性，针对所有患者，RP-3500的疾病控制率（包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）达到43%。

治疗含铂化疗耐药卵巢癌，Wee1抑制剂客观缓解率为30.2%

Wee1是新一代DDR靶向疗法的重要靶点，它是一款蛋白激酶，在调控细胞周期进展方面具有关键性作用。它可以阻止携带DNA损伤的细胞进入有丝分裂。Wee1抑制剂通过抑制Wee1，可以让携带DNA损伤的细胞在损伤未修复的情况下就进入有丝分裂，导致DNA损伤积累和细胞死亡。

▲Wee1是靶向DDR的临床验证靶点（图片来源：Zentalis公司官网）

Zentalis公司在AACR大会上公布了其Wee1抑制剂ZN-c3与化疗联用，治疗对含铂化疗耐药，或难治性卵巢癌患者的1b期临床试验结果。试验结果显示，在43名可以评估疗效的患者中，组合疗法达到30.2%的客观缓解率和86.0%的疾病控制率。

人工智能辅助药物开发，Schrödinger公布Wee1抑制剂最新研究

Schrödinger公司是一家使用基于物理的软件平台，革新新药发现和开发的生物技术公司。该公司在AACR大会上报告了其Wee1抑制剂研发项目的临床前数据。

如上所述，Wee1是靶向DDR的重要靶点，已经有多款Wee1抑制剂进入临床开发阶段。改良Wee1抑制剂的关键在于提高抑制剂的特异性（降低脱靶效应产生的毒副作用），以及降低对CYP3A4的抑制。CYP3A4在药物代谢中起到重要作用，降低对CYP3A4的抑制可能提高Wee1抑制剂与其它药物联用的可能性。

Schrödinger公司的研究显示，该公司的Wee1抑制剂具有高度激酶选择性，而且不会对CYP3A4产生时间依赖性抑制作用。它具有作为单药或者组合疗法的一部分，治疗癌症的潜力。