冒烟型骨髓瘤

冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是多发性骨髓瘤的前驱疾病，但与多发性骨髓瘤不同，基于其SMM整体的进展/治疗风险，40多年来一直是观察策略。

随着多发性骨髓瘤治疗的日新月异，初始治疗的疗效和毒性已有相当大的改善，评估进展风险的工具也发生了巨大进步，从而导致在SMM中测试新药的临床试验激增，其目的是防止患者后续需要强化治疗或完全消除恶性克隆。

有两项3期试验已证实最高危SMM患者早期干预有显著获益，但仍不确定治疗持续时间、可接受的风险和治疗强度（治愈性还是预防性），所有这些问题都处于研究探索中。

最后，风险分层的常用方法对于允许试验间对比至关重要，其中20/2/20(Mayo 2018)标准比较简单适用，可能是比较实用的风险分层之一。因此，需要重点关注相关的3期试验，以推动SMM的风险分层从临床试验到临床实践，并最终改善患者结局。

基于此，Sagar Lonial（通讯作者）、 S Vincent Rajkumar和Maria Victoria Mateos三位教授近日于《Lancet Haematology》发文，阐述了他们对于冒烟型骨髓瘤风险评估的既往和现有风险分层模型的观点，以及高危患者治疗的证据。

背景

冒烟型多发性骨髓瘤的最初定义是Kyle和Greipp于1980年基于6例患者所确定，患者符合多发性骨髓瘤标准但病程无侵袭性，从此之后这类高度异质性大群体患者的风险分层便是重大挑战。

最初仅评估简单的临床标准（如M蛋白上升幅度和浆细胞百分比），后续第二个模型加入骨髓中克隆和表型异常浆细胞百分比以及免疫轻瘫。尽管在过去十年中风险分层的方法得到发展，但试验（前瞻性或回顾性）均使用风险分层的最佳共识方法（而非统一标准），并在这些标准的背景下解释结果。此外，即使两种模型均可部分解释冒烟型多发性骨髓瘤的异质性，但它们仅识别出一小部分进展风险较高的患者，且未考虑肿瘤生物学。

同时，多发性骨髓瘤治疗正在经历一场巨大的革命，导致更有效和毒性更小的治疗出现，从而促使人们提出需要治疗进展风险高于平均水平患者的概念，目标是降低与多发性骨髓瘤相关的器官损伤的发生率，甚至完全阻止强化治疗的需要。考虑到许多冒烟型多发性骨髓瘤患者的年龄超过65岁，且如果预防策略可显著降低进展风险，则可能会永久延迟强化治疗的需求，从而降低成本和患者潜在发病率。

当前的3期研究证据

西班牙骨髓瘤组进行了一项随机研究，在高危SMM患者中，对比来那度胺+地塞米松治疗2年与仅观察，并在治疗完成后对患者进行随访，采用标准缓解标准评估治疗化解和缓解持续时间。本研究设计使用了之前描述的两种原始模型，并在PETHEMA临床研究中对方法进行了验证。结果在接受来那度胺+地塞米松早期治疗的患者组中，至MM的时间显著改善且总生存期延长（见表），并且随访中来那度胺+地塞米松早期干预在下一次进展时不会对患者产生负面影响，而这问题也是之前对于早期治疗理论层面的担忧。

美国东部肿瘤协作组(ECOG)同期也启动了一项研究(E3A06)以验证相似概念，他们给予高危/中危SMM患者来那度胺单药或观察。与PETHEMA研究（计划治疗2年）不同，本研究的治疗持续时间没有限制，但因不良事件或患者选择，中位治疗持续时间为2年。在本研究中，所有患者均观察到相似程度的获益（来那度胺组患者3年进展至MM为91%，而观察组患者为66%；见表）。

值得注意的是，这项研究纳入了现代影像学评估，以证实患者确实不存在无症状性多发性骨髓瘤，且患者确实为SMM。在本研究还获得了更稳健的SMM分层方法，包括血清游离轻链比、血清M蛋白浓度和骨髓浆细胞受累。使用这些标准进行风险分层，与观察相比早期治疗终末器官损害的发生率降低了90%以上。

尽管风险分层方法和干预措施存在差异，但在E3A06和PETHEMA研究中，高危SMM的进展风险降低幅度相似（无治疗的中位至疾病进展时间为2年）。两项研究均报告了治疗相关不良事件，包括血液学毒性、疲乏和继发恶性肿瘤风险（均与来那度胺相关）。在某些情况下，不良事件确实导致了剂量调整或方案规定的治疗中止，但未影响E3A06研究的生活质量，也未对至MM发生时间或总生存期产生不良影响。并且不良事件不总生存期尤为重要，因为PETHEMA研究长时间随访证实早期干预的生存获益，表明来那度胺早期暴露不仅对总生存期无负面影响，潜在来那度胺耐药也并不影响总生存期。

总的来说，E3A06和PETHEMA研究解决了一个重大问题，那就是预防性治疗是否可以延缓进展为MM和预防终末器官损害（见表），当然，结论是积极的。

此外，进行中的研究（GEM-CESAR[NCT02415413]和ASCENT[NCT03289299]研究）正在探索早期治疗是否可以潜在治愈某些SMM，以及使用包含抗CD38单克隆抗体的标准MM三联方案早期治疗是否优于来那度胺预防性治疗（DETER-SMM研究[NCT03937635]）或来那度胺+地塞米松预防性治疗的ITHACA研究[NCT04270409]）。

在GEM-CESAR研究中，90例高危SMM患者接受卡非佐米、来那度胺和地塞米松治疗6个周期，随后接受大剂量化疗和自体造血干细胞移植，卡非佐米、来那度胺和地塞米松巩固治疗2个周期，来那度胺维持治疗2年。而ASCENT研究给予6个周期的卡非佐米、来那度胺、地塞米松和达雷妥尤单抗治疗，随后相同方案巩固6个周期，然后给予12个周期的来那度胺加达雷妥尤单抗维持治疗。

两项研究与前面讨论的免疫调节和预防性策略形成鲜明对比。GEM-CESAR研究的早期结果非常积极，总缓解率(100%)和微小残留病(MRD)阴性率(63%)非常高；3年时，所有患者的PFS率为92%，高于ECOG研究中的3年PFS率。但需要对本试验进行更长时间的随访，以确定有多少患者可保持MRD阴性，并且更长时间的随访也能确定MRD是否可以被认为是潜在治愈的替代标志物，以及生存曲线上是否有尾（从而表明治愈是可能的），从而证明此类积极治疗在高风险SMM的合理性。此外，两项研究均发生了治疗相关死亡（E3A06研究1例死于肺栓塞，GEM-CESAR 1例死于急性呼吸道感染情况下的脑血管事件）和不良事件，包括感染、疲乏、血细胞减少，以及MM标准治疗或来那度胺单药治疗常见的其他副作用。

到目前为止，在3年的短期随访后，不管预防性策略还是治愈性策略其进展率貌似都相似，因此需要更长期的随访来观察，哪个方案可带来与潜在治愈一致的生存曲线平台期。

当前的风险分层

鉴于高危SMM的2期和随机研究的大量证据，现在将这些治疗推荐给早期干预可获益的患者（不管常规临床实践还是临床试验）仍需慎重。

作者认为，Mayo 2018标准（也称为20/2/20标准）是对患者进行风险分层的最简单和最具普遍性的标准，可在全球范围内应用。按照20/2/20标准，SMM患者如果具有以下2-3个风险因素：骨髓浆细胞>20%、M蛋白>2g/dL或血清游离轻链比>20，则属于高危。

上述标准也在国际骨髓瘤工作组(IMWG)的研究中得到验证，他们确定了中位至进展时间为2年的患者。基于E3A06和PETHEMA研究，患者可从来那度胺加地塞米松或来那度胺单药预防性治疗中得到巨大获益。

尽管20/2/20标准不含有其他评分系统使用的额外生物学因素，但是它们可以普遍用于结局对比和指导常规实践，当然，标准还需要回顾性应用于现有的大型研究患者，并与当前的治疗干预一致。

IMWG验证性研究还确定了一些细胞遗传学因素，可以改善风险识别能力。除此之外，还有更复杂的基因测序层面研究，但需要在多中心、大量不同患者人群中进行验证。

关于SMM风险分层有三个注意事项：

1.这些标准适用于初诊时。人们普遍认为，在诊断时或随访期间模式演变（M蛋白升高或血红蛋白浓度降低）的患者，比相对稳定的患者需要更慎重的关注，并且部分患者中，与MM相似的治疗比预防策略更恰当。

2.如果患者符合高危SMM的标准，但首诊时已稳定超过3年且未显示进展证据，也应排除在预防性干预之外，因为其疾病在生物学上是惰性的。当然，免疫治疗为这些患者带来了希望，但使用当前的缓解评估系统来评估免疫治疗的获益仍有挑战性。此外，尚不清楚单独的遗传学是否可预测SMM的至进展时间，免疫系统和其他变量可能同样重要。尽管症状性MM的遗传标志物（如del(17p)）可提示潜在的高危疾病，但其在SMM中的内在风险仍未知。将遗传学和其他生物学标准与临床标准相结合的其他模型正在探索中。

3.为确保患者初诊时就分类为SMM，现代影像学（如MRI或PET）也较为重要，以确保有症状MM患者不会被错误地诊断为SMM。

目前SMM的危险分层可以识别出2年有终末器官损害风险的患者，随机试验也显示干预措施可以有效预防这些并发症。在此背景下，仍有问题：早期发现和早期干预应仅以根除克隆为目标，还是应用于控制疾病和预防终末器官损害？年龄和虚弱如何在决策过程中发挥作用？是否有特定因素，可以在高危SMM出现MM相关症状后才治疗？

当仅存在烷化剂且无法进行充分的风险分层时，这些问题有意义且难以解决。但目前发生变化，高危SMM患者必须参与早期治疗决策过程，并了解早期干预可延迟哪种类型的骨髓瘤相关症状。

现有数据和建议的汇总

如何充分利用有益的随机研究，同时认识到现有数据和治疗手段的局限性，与患者做出明智的决策？

首先，需要在患者评估过程中保持灵活性，并认识到SMM是一种进展性疾病，其严重程度或免疫状态可能发生变化。

其次，现在有经过验证的风险分层，可确定中位进展时间为2年的高危SMM患者。建议使用危险分层方法来识别这类患者并早期干预。

第三，高危SMM患者需要治疗，无论是在临床试验中还是临床试验外。并且告知SMM患者进展为MM的风险、疾病的自然史和患者的病程，让患者参与并做出关于早期干预的决策也很有意义。作者建议使用来那度胺或来那度胺加地塞米松早期治疗2年，这一持续时间部分来自PETHEMA研究的固定治疗持续时间，部分来自E3A06研究的中位治疗持续时间（2年）。尽管为高危SMM患者提供类似MM的治疗而不是来那度胺或来那度胺加地塞米松的预防性治疗很有诱惑力，但作者建议这种方法应视为试验性的，最好在临床试验背景下。高危SMM的临床试验正在探索新的干预措施（单克隆抗体）以及治愈策略。总的来说，单纯监测SMM患者疾病自然进程已不充分，尤其是高危SMM患者的进展风险可能降低90%以上时。

总结

使用现代风险评估和治疗策略可使早期治疗的潜在获益最大化，并降低临床显著不良事件的风险（尤其相较于标准细胞毒性药物或类固醇）。如果以合理的方式应用这些工具，可以使有终末器官损害风险的高危SMM患者获益于早期和有限持续周期治疗。