"国庆小长假结束了，其实，不仅我们有假期，药物也有假期。 "

药物假期（Drug holiday），是指长期使用某种药物后有意识地决定停用一段时间。

药物假期听起来不像医生会开的处方，但有时它可能正是医生所开的（即你和你的医生之间做出的有意识地决定，在医学术语中，药物假期指的是“间断治疗”）。所以，如果忘记吃药，药用完了，或者没有和你的医生商量就停药，都不能叫做药物假期。

药物假期已被规定用于各种药物和医疗条件，可能是为了减少副作用，降低耐受性，降低病人经济负担等（肿瘤中降低克隆进化耐药？）。虽然药物假期的好处有很多，但也有潜在的风险，比如症状恶化，甚至在重新开始药物治疗时可能不再有效。

在肿瘤的靶向治疗中使用“药物假期”这一策略并不是一个好主意。例如，在进行EGFR+、ALK+或ROS1+肺癌等靶向治疗时进行药物假期可能是危险的，因为，在一些靶向治疗中，肿瘤在停止用药一周后就会开始快速生长，而当重新用药时，可能就不会再起作用了。

那么，如果肺癌患者经过综合治疗后肿瘤完全缓解（CR），是否可以进行药物假期这一策略呢？如何筛选符合药物假期的这部分肺癌CR患者呢？临床数据如何呢？

下面，我们通过近期召开的世界肺癌大会（WCLC）2021上的一项小型探索性研究“晚期NSCLC患者TKI治疗及局部巩固治疗后基于分子/微小残留病灶（MRD）状态的药物假期”，探索基于MRD状态的药物假期策略是否可行，此研究也是CTONG1602临床试验的探索性部分。

▼ PPT完整部分

2021WCLC会议上，广东省肺癌研究所，广东省人民医院吴一龙教授团队（董嵩医生）汇报了一项小型探索性研究：晚期NSCLC患者TKI治疗及局部巩固治疗后基于分子/微小残留病灶（MRD）状态的药物假期，探索基于MRD状态的药物假期策略是否可行。

研究背景：

1）EGFR TKIs改变了EGFR突变非小细胞肺癌的治疗策略 [1,2]；

2）局部巩固治疗（LCT）已被证实可以改善晚期NSCLC的OS [3]，对于一些寡转移的NSCLC患者，LCT治疗达到“辅助CR” [4]；

3）分子/微小残留病灶（MRD）意味着癌症的持续存在和复发的风险 [5]；

4）临床前研究和一些临床实践证明了药物假期的可行性 [6,7]；

那么，晚期NSCLC患者经TKI治疗以及局部巩固治疗（LCT，手术或放疗）后影像学上无可见病灶且MRD阴性，是否可以进入药物假期（停用药物）呢？

MRD检测：

采用吉因加的OncoMRD lung assay（Tumor-informed NGS panel）进行MRD的检测：先用组织 1,021基因 NGS panel进行检测， 然后采用血液 338基因NGS panel进行MRD检测（30,000X）。

ctDNA NGS数据经白细胞对照过滤后（排除胚系和克隆性造血突变），得到所有体细胞变异数据，经癌症复发指数（CRI）模型（配对肿瘤组织变异）进一步分析，当中涉及多个体系及胚系数据库，区分肿瘤驱动/乘客变异，ctDNA驱动/乘客变异，最终通过MRD算法得出MRD结果，包括MRD+/-，以及变异位点和频率信息。

研究设计：

药物假期：晚期NSCLC患者在TKIs加局部巩固治疗后的分子/微小残留病灶（MRD）状态决定；

关键的入选标准：1）不可手术 IIIA，IIIB，IV期的EGFR突变或ALK重排患者；2）一线TKIs和LCT治疗后达CR；

药物假期标准：1）影像学上无可见病灶（CT、MR或PET/CT）；2）MRD阴性；3）CEA阴性；患者一旦进去药物假期阶段，此间不接受任何治疗，只接受每3个月一次的CT、CEA和MRD监测；

药物再治疗标准：1）疾病进展（RECIST PD）；2）MRD阳性；3）CEA逐渐升高。

主要研究终点：计算从停止靶向治疗到临床进展或其他原因引起的药物再治疗的无进展生存期（PFS）；

次要研究终点：药物再治疗反应率（RR）、总生存期（OS）、下一次治疗时间（TTNT）；

本研究也是CTONG1602临床试验的探索性部分（NCT03046316）。

流程图和特点：

49例患者在LCT后入组，其中4例患者MRD+，11例患者拒绝停药，最终34例患者进入药物假期，其中32例携带EGFR突变，2例携带ALK重排。

研究结果：

进入药物假期的34例患者，一线靶向治疗的中位持续时间9.8个月，中位随访时间6.9个月；

截止随访时间（2021年6月20日），34例患者中，有19例患者仍享受药物假期，剩余15例患者出现阳性指标后重新用药（8例RECIST PD，6例MRD+，7例CEA+；6例脑转移，9例未脑转移）。

疗效：PFS和RR

PFS：中位PFS（药物假期）为6.3个月，其中RECIST PD组中位PFS为4.7个月，MRD阳性组中位PFS为6.5个月；【证实经TKI治疗以及局部巩固治疗实现CR患者的药物假期可行性，可获得近6个月的药物假期，最长药物假期超过1年，获益明显】

RR：总共有8例患者进行药物再治疗，响应率（RR）达100%（7/7），其中一例未确认RR；【证明药物假期并未使TKI治疗提早耐药，药物假期组阳性患者再次进行靶向治疗时100%有效，部分患者获得二次药物假期机会（4/15），药物假期可能会延缓TKI耐药时间】

6例MRD阳性患者再用药，再次检测，均提示MRD阴性；

7例CEA均下降。

此外，15例患者出现阳性指标后重新用药，其中6例脑转移，9例未脑转移。6例脑转移的患者中，无法通过MRD检测到，均由影像学发现（重新接受TKI治疗的RR也达到100%）；9例未脑转移的患者中，有5例通过MRD检测到，有2例由影像学发现。【这说明血液的MRD检测可能不适用于脑转移患者的MRD监测，比如血脑屏障可能阻碍ctDNA进入血液】

临床案例：

患者2受益于基于MRD状态的药物假期，治疗时间6.9个月，药物假期18.2个月；

患者21药物假期后迅速复发，治疗时间14.5个月，药物假期3.5个月，颅内反应为CR。

总结：

晚期驱动基因阳性NSCLC患者经TKI治疗以及局部巩固治疗（LCT，手术或放疗）后影像学上无可见病灶：

1）MRD阴性预示着无复发风险的长期无病生存；

2）MRD联合CEA可作为疾病监测生物标志物；

3）基于MRD状态的药物假期策略是可行的；

4）药物假期后的药物再治疗响应率较高；

5）脑转移的MRD需要进一步的研究。