Metformin use is associated with a lower risk of osteoporosis/vertebral fracture in

Taiwanese patients with type 2 diabetes mellitus

Eur J Endocrinol. 2021 Feb;184(2):299-310

研究背景

目前对使用二甲双胍是否可降低椎骨骨折风险尚无定论，此外缺乏二甲双胍对骨质疏松症影响的研究。本研究旨在探索二甲双胍对骨质疏松症 (OS) 和/或椎骨骨折 (VF) 风险的影响。

研究方法

从台湾国民健康保险数据库 1999-2005 年 423949 名新发 2 型糖尿病患者中，根据排除标准，纳入 118771 名使用二甲双胍患者，14685 名未使用二甲双胍的患者，进行 1：1 倾向性匹配，共匹配 14611 对患者。随访至 2011 年 12 月 31 日，观察骨质疏松症和/或椎骨骨折发病率。

结 果

1、骨质疏松症和/或椎骨骨折发病率

14611 对患者中，分别有 1143 例 (7.8%) 使用二甲双胍患者和 1757 例 (12.0%) 未使用二甲双胍患者，发生了骨质疏松症和/或椎骨骨折。不伴椎骨骨折的骨质疏松症最常见，在二甲双胍使用者或未使用者中均占三分之二（图 1）。

OS : 骨质疏松症；VF：椎骨骨折

图 1. 使用二甲双胍患者、未使用二甲双胍患者的骨质疏松症和/或椎骨骨折发病率

2. 是否使用二甲双胍对骨质疏松症和/或椎骨骨折发生风险的影响

与所有未使用二甲双胍患者相比，使用二甲双胍患者骨质疏松症和/或椎骨骨折的发生风险显著降低 40% (HR：0.592，95%CI：0.550-0.638，P＜0.0001)，其中男性患者 (HR：0.596，95%CI：0.529–0.672，P＜0.0001)，女性患者 (HR：0.568，95%CI：0.517-0.625，P＜0.0001)。

根据二甲双胍治疗累积持续时间的三分位数，二甲双胍累积使用时间 <25.5 个月患者的骨质疏松症和/或椎骨骨折发生风险略微增加（HR：1.145，95% CI：1.039–1.260，P<0.01)，累积使用时间在 25.5-54.8 个月和＞54.8 个月的患者骨质疏松症和/或椎骨骨折的发生风险显著降低（HR：0.584，95%CI：0.523–0.652，P<0.001；HR：0.263，95%CI：0.228–0.304，P<0.001）（表 1）。

表 1. 是否使用二甲双胍对骨质疏松症和/或椎骨骨折发生风险的影响

3. 亚组分析

在 <60 岁、60-69 岁、70-79 岁和 ≥ 80 岁的四个年龄亚组中，无论男女，使用二甲双胍患者骨质疏松症和/或椎骨骨折发生风险显著降低 (所有 P 值均 <0.05)，但降低风险的效果随着年龄增长而减弱。除了磺脲类药物（P = 0.0777），二甲双胍的保护作用不受其他降糖药物的影响，包括肠促胰岛素类、胰岛素、格列奈类、阿卡波糖、噻唑烷二酮类（P 值均 <0.0001）（表 2）。

表 2. 其他降糖药物对二甲双胍降低骨质疏松症和/或椎骨骨折发生风险的影响

总 结

本研究结果表明，二甲双胍降低 T2DM 患者骨质疏松症和/或椎骨骨折发生风险，且不受性别影响。患者年龄＜60 岁、二甲双胍使用超过 2 年时，获益更显著。二甲双胍可能通过 1）降低血糖水平逆转高血糖对骨代谢的影响，2）激活 5'-AMP 活化蛋白激酶发挥成骨作用和抑制破骨细胞，3）刺激 1 型胶原合成和骨钙素表达，刺激骨保护素，从而抑制破骨细胞活性，4）改善胰岛素抵抗和减轻组织炎症对骨代谢的影响，5）可能的抗衰老机制减缓细胞衰老和凋亡对骨质疏松和脊椎骨折的影响。