2021年8月16日，Enanta Pharmaceuticals公司宣布，EDP-721的1期临床试验已完成首例给药。EDP-721是一款新型口服RNA去稳定剂（destabilizer），作为全口服联合治疗方案的一部分，正在开发用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，旨在实现乙肝的功能性治愈。

乙型肝炎是一种攻击肝脏的病毒感染，可引起急性和慢性疾病。该病毒最常在出生和分娩期间，通过接触血液或其他体液在母婴间传播。据估计，全球有超过2.9亿人患有慢性HBV感染。目前的治疗方法包括干扰素治疗和/或核苷酸类逆转录酶抑制剂。其中，干扰素疗法治愈率低，并伴有严重的副作用。而核苷酸逆转录酶抑制剂虽然可以非常有效地抑制病毒，但很少能够从肝脏中完全清除病毒。

EDP-721是非典型多聚腺苷酸聚合酶PAPD5和PAPD7的选择性抑制剂，这两种蛋白是维持HBV的RNA稳定的关键宿主因子。在小鼠模型中，EDP-721每日一次口服给药14天后，导致小鼠的乙肝表面抗原水平（HBsAg）降低高达3 log10 IU/mL。此外，当与核苷酸逆转录酶抑制剂或EDP-514联合使用时，EDP-721在体外也显示出协同抗病毒活性。EDP-514是一种新型HBV核心抑制剂，具有良好的药代动力学和安全性。

▲EDP-721在动物模型中将HBsAg水平降低3 log10 IU/mL

这项由两部分组成的1a/b期试验将初步评估EDP-721在健康志愿者中，分别作为单次给药和多次递增口服给药的安全性、耐受性和药代动力学。试验的第二部分将在慢性HBV患者中，评估EDP-721多次递增口服剂量，伴或不伴核苷类似物（NUC），与EDP-514联合给药的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性。试验第一部分的数据预计在2022年上半年获得。

▲核苷类似物、EDP-514、和EDP-721构成的组合全口服疗法具有功能性治愈乙肝的潜力

（图片来源：Enanta Pharmaceuticals公司官网）

“我们很高兴推进我们的HBV项目，这一里程碑使我们更接近于开发HBV全口服方案的愿景。”Enanta总裁兼首席执行官Jay R. Luly博士表示，“目前慢性HBV的标准治疗包括核苷逆转录酶抑制剂，它们可以抑制HBV复制。此外，我们的强效核心抑制剂EDP-514能抑制HBV复制的几个阶段，包括从病毒的脱壳和核导入，到衣壳组装和再循环。现在，口服化合物EDP-721的临床前研究已经证明了它能够导致多种病毒蛋白的减少，包括对HBV治疗至关重要的HBsAg。使用NUC、EDP-514和EDP-721构成的组合疗法，我们看到了全口服治疗方案功能性治愈乙肝患者的潜力。”