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CRISPR疗法已走进临床,但新发现的基因毒性问题尚未被重视作者:生物世界 撰文 | 王聪 编辑 | 王多鱼排版 | 水成文 2020年10月,诞生仅8年的CRISPR基因编辑技术获得了科学奖最高奖——诺贝尔奖的肯定。2021年是CRISPR收获满满的一年,多项CRISPR基因编辑临床实验开启并获得突破性结果,CRISPR领域上市公司也纷纷股价大涨。 尤其是2021年6月26日,Intellia Therapeutics 和再生元合作开发的治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001发布临床试验结果,在6名患者中安全有效。这是首个公布的体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果,大大扩展了CRISPR基因编辑疗法的应用范围,能够直接通过注射在体内进行高效基因编辑,为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径,可以说是开启了医学新时代。 生物世界根据相关资料整理 自CRISPR技术诞生以来,阻碍其临床应用的主要障碍有两个:一是脱靶问题,一是递送效率问题。随着技术的发展,这两个问题已经不再是大问题,那么,CRISPR疗法能否自此畅通无阻呢? 然而,2021年4月12日,哈佛医学院 David Pellman团队等在 Nature Genetics期刊发表论文。通过单细胞全基因组测序,发现CRISPR-Cas9基因编辑会破坏细胞核结构,导致微核和染色体桥的出现,最终导致染色体碎裂。 这项研究表明,我们对CRISPR-Cas9基因编辑技术的安全风险及相关机制的认识仍有欠缺,在CRISPR基因编辑技术的安全性评估上还需谨慎。 在此之前,有多项研究发现了CRISPR基因编辑可能存在的多种潜在风险。 2018年6月12日,Nature Medicine期刊背靠背发表两篇论文,指出CRISPR-Cas9基因编辑能够激活p53引起的DNA损伤,这意味着,正常的p53基因会抑制CRISPR-Cas9基因编辑,也就是成功被编辑的细胞的p53基因很可能是有缺陷的,细胞癌变风险提高,如果将通过CRISPR/Cas9基因编辑的细胞用于治疗,将会有潜在致癌性风险。 2018年8月8日,Nature 的一篇论文指出,CRISPR/Cas9基因编辑后的小鼠受精卵中出现频繁的大量碱基缺失(千碱基量级)。 2019年1月28日,Nature Medicine的一篇论文则指出,人体预先存在针对Cas9蛋白的免疫应答,这虽然不是安全问题,但会影响CRISPR基因编辑的疗效。 而这篇 Nature Genetics的论文指出,CRISPR-Cas9基因编辑过程中引入的DNA双链断裂,可能导致染色体碎裂,这是一种极具破坏性的基因组重排形式,可能会进一步导致致癌融合蛋白的出现或特定基因表达失调。 但目前所有CRISPR基因编辑领域临床疗法开发的公司都没有考虑这个问题。 David Pellman指出,目前研究的最多的治疗镰状细胞病和地中海贫血的CRISPR疗法,是在体外通过CRISPR-Cas9基因编辑CD34+造血干细胞,然后再回输到患者体内,他们估计回输的血细胞中有上百万个细胞存在CRISPR-Cas9导致的微核,具有染色体碎裂的风险。 但 David Pellman表示,这项研究并不为了减缓CRISPR的发展,而是让人们知道和重视CRISPR-Cas9基因编辑存在的新的潜在风险。 David Pellman也指出,这种染色体碎裂的风险主要在分裂细胞中出现,对于眼睛、肌肉等器官和组织的基因编辑就不用担心这个问题,而且不导致DNA双链断裂的单碱基编辑(Base Editing)和先导编辑(Prime Editing),也不太可能导致染色体碎裂。此外,还有一些研究人员和商业公司,为了避免对DNA的改变可能导致的潜在风险,致力于通过编辑mRNA来实现对疾病的治疗。 上述CRISPR-Cas9基因编辑存在的潜在风险,尚未在临床试验中发现。但是,目前全世界CRISPR-Cas9治疗的人还非常少,随着CRISPR疗法的普及,导致严重不良事件的基因毒性问题很可能随之出现。 相关论文:https://www.nature.com/articles/s41588-021-00838-7https://www.nature.com/articles/s41591-018-0049-zhttps://www.nature.com/articles/s41591-018-0050-6https://www.nature.com/articles/s41586-018-0380-zhttps://www.nature.com/articles/s41591-018-0326-xhttps://www.nature.com/articles/d41587-021-00017-3 本文转载自其他网站,不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议,请及时联系我们。 |