1、RWD 行业逐步兴起，引发关注

1.1 RWS 近年来关注度逐步提升

近年来，国内外对真实世界数据（Real-World Data, RWD）的关注度日益增加。基于 CB Insights 数据库数据统计，在 2016 年到 2019 年期间，RWD 在生物医药领域和资本市场的关注度逐步提升，进入 2020 年以来更是呈现爆发式增长。针对这一现状，CB Insights 中国对 RWD 在生物医药领域的发展进行了全面梳理。

图 | 近 5 年媒体对 RWD 研发或融资事件的曝光量统计（来源：CB Insights 中国）

1.2 RWD 相关概念发展

追踪真实世界数据发展历史，我们发现其相关概念由来已久。自 1966 年论文中第一次出现 “ real world ” 的概念以来，真实世界数据便逐步深入到科学研究的方方面面，并且在生命科学领域显露出极大的发展潜力。2010 年，真实世界数据的概念也由中医科学家引入中国，并逐步在国内引发重视。

图 | 真实世界数据概念发展历程（来源：CB Insights 中国）

官方机构也对真实世界数据相关概念及关系做出了较为明确的阐释。

2018 年，FDA 在《真实世界证据方案的框架》和《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》中将真实世界数据定义为“与患者健康状况有关的和/或日常医疗过程中收集的各种来源的数据”。

2019 年，我国药品监督管理局药品审评中心出台的《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》中也对真实世界数据、真实世界证据和真实世界研究的概念及关系做了如下阐述。

图 | 中国关于真实世界数据相关概念的解释（来源：CB Insights 中国）

生物医药领域的真实世界数据多源自医疗或家庭社区等真实场景，通过系统的分析论证产生真实世界证据并进一步指导着真实世界研究。真实世界研究过程包含确立研究问题，制定分析方案，进行相关真实世界数据的收集，多重数据的标准化清洗和深度数据处理与解读等。其应用的广泛性和重要性在药物研发和疾病诊疗过程中愈发凸显。在药物研发过程中，真实世界研究目前主要赋能在临床试验优化、药物合规服务、新药上市优化、上市后研究和运营等环节并且开始逐步渗入到药物研发早期。在疾病的检测与评估、疾病确诊、制定诊疗方案用药、疾病随访等诊疗环节中，医生也正逐步开始利用真实世界证据辅助理解病人的特征和行为对健康结果的影响。这些初现的真实世界解决方案正切实针对生物医药领域的核心痛点，并加速推进“以患者为中心”的医疗健康产业发展。

图 | RWD 相关解决方案研究流程（来源：CB Insights 中国）

RWD 相关解决方案可以解决怎样的具体问题？

从技术上看，传统的 RWD 解决方案通常使用描述性分析和已建立的匹配技术（例如倾向得分匹配）来描述真实世界的使用情况和结果，进行直接的药物比较以及两组患者队列的用药结果的比较。它可用来解决这样的问题: 什么样的病人适合使用 X 疗法？病人对 Y 疗法的依从性如何？一年中有多少比例的患者从一线治疗转为二线治疗？在相似的患者群体中，药物 X 是否比药物 Y 带来更好的治疗效果？这些传统 RWD 解决方案虽然已经建立，但是由于传统方法在估计结果时考虑的患者变量的数量较少，而且非典型患者通常需要从样本中剔除，所以很难进行大范围推广。

先进的 RWD 相关解决方案是怎样的？

目前先进的 RWD 解决方案通常使用复杂的数据工程方法来构建大型数据集，其中包含有关数千个患者变量的丰富信息，通过采用预测模型、机器学习、概率因果模型和无监督算法等方式“学习”数以千计的变量和结果之间的关系，从而预测具有独特特征集的新患者结果。

因此，先进的 RWD 解决方案可以回答如下问题：哪些患者细分对 X 疗法反应最好？预测从药物 X 转换为药物 Y 的患者特征是什么？哪些患者特征组合会导致疾病进展，以及每个患者特征之间如何相互作用？药物最有可能在生物学途径的哪些适应症上有效？病人在就诊后的 1 年、3 年或 5 年内发生事件的风险是什么？如果所有使用药物 A 的患者都改用药物 B，患者的结局将如何变化？系统的总成本将如何变化？……

深入剖析先进的 RWD 解决方案的架构，它们通常拥有明确的研究计划和基于数据和分析模型的分析引擎。通过准确的研究计划确定分析的优先级，分析的结果也可以反馈完善计划。依靠此架构可以不断产生新的关于生物通路、疾病和病人的洞见进而给外部和内部利益相关方赋能。

 图 | 先进的 RWD 解决方案模型（来源：麦肯锡，CB Insights 中国整理）

1.3 从医疗科学的发展认识 RWD

真实世界数据研究的主要应用场景在药品上市后研究，近年来逐渐影响药物研发。而药物研发中最为关键的部分是临床试验，占据了研发投入的最大比重。在传统药物研发临床试验体系中，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）通常被认为是评价药物安全性和有效性的金标准。在循证医学（Evidence-based medicine）的证据等级中，RCT 也位于金字塔顶端。因此通过研究对比 RCT 的发展史对于认识 RWD 在药物研发中的作用至关重要。

RCT 的设计通常遵循随机化原则（randomization）、对照原则（control）、和盲法原则（blinding）三大基本原则。这些试验原则在实际临床试验中，为大多数药品提供了较为严格的安全保障，但是也在临床场景诸如罕见病和外科手术、试验人群、时间周期上存在局限性。RCT 理想化的试验方案虽然保证了高度的内部有效性，但同时也制约了结论的外推性，降低了医疗的精准度，无法实现理想环境下的医疗效力与实际医疗效果之间的均衡。效力与效果之间的差距被称之为“Efficacy-effectiveness gap”(EEG)。Efficacy 为效力，是指干预措施在实验室或临床试验研究的理想环境下所能达到的最大预期效果；Effectiveness 为效果，是指在干预措施在日常实际医疗环境下所能达到治疗作用的大小。一般来说，产生 EEG 的典型原因主要有以下三种： 

图 | 产生效力-效果差的原因（来源：CB Insights 中国）

因为 RCT 属于效力研究（Efficacy trials）的范畴，即药物或干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果，着重于干预措施的内部有效性，这使得 RCT 几乎完全忽略了外部世界的信息。相较于 RCT，基于真实世界数据的研究将效果研究逐步纳入医疗体系之中，更好的填充了 EEG 即效力与效果间的鸿沟。与真实世界数据相关的解决方案从某种程度上打破了 RCT 的局限，极大程度的外推了医学证据的范围。

图 | RCT 与 RWS 对照表（来源：2018 年版中国真实世界研究指南，CB Insights 中国整理）

真实世界研究与传统临床试验研究紧密相关又相互拓展。二者的差异在于获取数据的场景：前者源于实际医疗场地或家庭社区等真实场景，而后者则来自严格受控的试验场景。当然，RCT 与 RWS 不是对同一个问题的平行论证，也不是替代关系，而是灵活的承启或者互补关系。在新疗法上市前，RCT 提供基础的安全性及有效性方面信息，研究新疗法的效力；在新疗法获批后，精心设计的 RWS 反映实际用药的真实效果，作为 RCT 研究的补充。除此之外，在某些不适合 RCT 的疾病中亦可直接灵活运用 RWS 。可以说 RWS 有效补充了由于 RCT 固有局限性带来的 EEG，也正是这种完善 RCT 的迫切需求为 RWD 行业带来了技术驱动力。

与此同时，近年来数据存储技术与生物信息采集技术的发展，则为 RWD 行业发展打下了技术基础。数据采集与存储技术使得真实世界数据得以更好的保存与提取。各级医疗机构、医保部门、医药监管部门数据库的电子化，以及各类互联网医疗平台的普及等增加了人们对真实世界数据的获取途径。基因测序技术的诞生，转录组、蛋白组、代谢组学检测技术的进步，使获得 RWD 数据的维度可以深入到基因、细胞、组织、器官层面。可穿戴设备的广泛应用，让常规健康数据的采集变得精确化、持久化。可以说这些技术的进步直接为高质量、高价值的 RWD 获取提供了可能，真实世界数据的相关解决方案也真正有机会开始在生物医药领域凸显出自己的价值。

2、生物医药领域的真实世界数据价值日益凸显

真实世界数据相关解决方案的价值主要体现在其数据价值和应用价值两方面。与此同时，其价值的展现也为其在资本市场带来了极高的关注度。

2.1 数据价值

真实世界数据的类型丰富，数量庞大。以肿瘤为例，传统 RCT 中常规涉及到的患者大多不及目标患者群的 5%。剩余 95% 的信息都埋藏在巨大的真实世界患者群体里，这也是 RWD 最大的数据资产和宝库。RWD 常见来源包括：卫生信息系统（Health Information System，HIS），医保系统，疾病登记系统，国家药品不良反应监测哨点联盟（CASSA），自然人群队列数据库，组学相关数据库，死亡登记数据库和来自移动设备端的数据等。

图 | 真实世界数据来源 （来源：CB Insights 中国）

RWS 有机会将无序的医疗大数据“变废为宝“，并从中挖掘出有价值的医疗洞见。基于互联网技术延伸出的现有医疗大数据关注切入点是数据，从数据角度出发所积累的数据往往是无机的，分散的。而 RWD 的切入点是真实世界，是对真实世界更有目的的，结构化的，诊疗旅程的记录。因此 RWD 的研究有望让分散分布的互联网医疗数据获得结构化的处理，进一步提高医疗大数据整体质量从而挖掘出药物或者其它干预措施在真实世界中的效果，使沉默已久的医疗大数据产生新的价值。

从分析的角度， 高质量、多维度的 RWD 能发挥更高的价值与影响。

如何定义高质量？

虽然 RWE 在整个新药研发环节中有望释放重大价值，但真正实现其价值潜力则取决于 RWE 分析所依据数据的质量。明确界定哪些数据被认为是足够的，出于什么目的，是确保 RWE 价值所必需的。用于假设生成或内部发展决策目的的数据可能不需要与直接告知患者、付款人或监管机构行为的数据有相同的质量标准。监管级别的 RWE ，或来自数据和分析的证据，用于监管机构（如 FDA 和欧洲药品管理局）审查，或用于国家付款人审查（卫生技术评估机构），必须经受最高级别的审查（即 FDA 科学调查办公室的潜在审查）。关于高质量数据和分析的具体方面的监管指南目前仍在制定中。在没有官方指导的情况下，其他人提出的原则——可追踪/可审计、完整、透明、可归纳、及时和可扩展为这方面的发展提供了一个良好的起点。

理想情况下，此类标准将由生物制药公司、监管机构和 RWE 数据提供商合作制定。FDA 与 RWE 供应商的示范项目，如 ASCO 的 CancerLinQ 和 Flatiron Health ，以及通过 Duke Margolis 健康政策研究中心 RWE Collaborative 举行的行业圆桌会议，均是在这一领域持续努力的代表。FDA 正在接受 RWE 作为正式指导之前提交的监管文件的一部分，并以此指导未来研究。低质量的 RWE（反映数据或分析不足）对其广泛采用构成了最大的风险。利益相关者之间经过深思熟虑的协作可以帮助定义在 RWE 的开发和使用中什么是最佳实践。

生物医药领域的高质量数据是怎样的？

目前生物医药领域的真实世界数据大致可以分为临床数据、生物数据和健康管理数据三类。对药物研发而言，更有价值的 RWD 是需要经过严格且系统的数据收集和处理而产生的高质量、多维度的数据。从某种程度上看，基于生物体的复杂性，单一维度的分析往往不能成为强有力的佐证，而充分汇集以患者为中心的包含生物数据、临床数据和健康管理数据三个层次的 RWD 对生物医药领域的研发更具价值。此外，对于同一个研究，其数据量越多则可能越有代表性，但若 RWS 的样本量较小，也可以通过挖掘数据采集的深度，或在算法创新性方面做探索。

图 | 真实世界数据分类（来源：CB Insights 中国）

此外，标准化的数据处理流程有望提高 RWD 挖掘医疗价值的效率。此外，标准化的数据处理流程有望提高 RWD 挖掘医疗价值的效率。例如 AI 制药企业晶泰科技的晶型预测、亲和力预测等算法，可以通过基于物理模型的高精度计算直接补充虚拟数据，然后用来训练 AI。这类数据的质量和数量通常很高，在这个基础上建立的模型也非常精确。但是在细胞、组织或者器官层面上的数据作用规律就不一样了。RWD 本身来自真实世界，如果能够在基因、细胞、组织和器官多维度上进行一定的标准化推广，无疑也会加速RWD行业朝着更加精准、智能、高效的方向发展。晶泰科技自建实验室和数字孪生系统、并广泛与具有较强数据产生能力的生物公司合作，正是这一方向的尝试。

2.2 应用价值

多维度、高质量的真实世界数据在生物医药领域的日常实践中展现出来巨大的应用潜力。在 RWD 的观念未被大家关注之前，药物药械研发以及基础研究都是通过RCT 后进而向医疗实践单向输出，医疗实践板块反向回馈的信息非常有限。RWD 的概念被大众关注后，医疗实践板块被带动起来，和药物药械研发以及基础研究形成了三位一体的联动结构，直接填补了效力-效果差，并可促进基础研究的转化。这种联动效应也带来了更丰富的高质量数据，可以向药物监管方实施反馈。综合分析， RWD 的应用丰富了医疗价值链并且逐步从上市后的药效评估，往上游拓展。这里将着重分析 RWD 在药物上市前的研发环节可能起到的作用，分为辅助药物药械研发，促进基础研究转化和辅助监管决策的制定三个方面。

图 | RWD 联动医疗实践与药物研发及基础研究（来源：CB Insights 中国）

高质量的 RWD 可以辅助药物药械研发

辅助罕见病药物研发：罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。2017 年 FDA 加速批准 PD-L1 抗体 Avelumab ，用于≥12 岁进行性转移性默克尔细胞癌（MCC）患者。案例中美国 FDA 首次基于电子健康记录来源的的 RWE 支持药物获批。批准上市主要基于一项单臂二期临床试验，包括 35 个癌症中心的 88 名患者观察到 ORR 33% 和 86% 持久应答率（≥6个月），还包括来自 iKnowMed 数据库的历史数据。

修订适应症或联合用药范围，或为已上市药物的说明书变更提供证据：当 RCT 不可行或非最优的研究设计时，采用 PCT 或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。2019 年 4 月，美国 FDA 批准辉瑞乳腺癌疗法 Ibrance（palbociclib）与芳香酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联用，治疗 HR+， HER2- 晚期或转移性男性乳腺癌患者。这一批准并不依赖于临床研究，而是基于电子病历和药物上市后真实世界中男性患者使用 lbrance 的数据。

辅助中医经验方、中药医疗制剂的研发：对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。

2019 年，广州市大湾区中医药真实世界研究中心成立。这是中国第一所专注于基于家庭医生开展中医药真实世界研究的科研机构，旨在将真实世界研究的方法论运用到中医药行业，支持中医药事业传承创新发展，推动中医药走向现代化。

辅助医疗器械研发：临床急需进口器械在国内使用，可用真实世界数据作为已有证据的补充，用于支持产品注册。2019 年 6 月，国家药监局与海南省人民政府联合启动了海南临床真实世界数据应用试点工作，探索将临床真实世界数据用于药品医疗器械产品注册和监管决策实践。2019 年 12 月起，美国艾尔建公司“青光眼引流管”产品开始收集用于评估人种差异的境内临床真实世界证据，并于 2020 年 3 月成为国内首个通过该途径获批上市的医疗器械产品。

真实世界数据可加速药物上市：2021 年 4 月 7 日，欧康维视生物宣布其核心品种治疗慢性非感染性葡萄膜炎产品 OT-401（氟轻松玻璃体植入剂）的新药上市申请正式获国家药监局受理。其公司提交给国家药监局的申报资料，是 OT-401 在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区真实世界数据研究中的 28 例受试者数据，以及该药品在境外已经完成的三期临床试验数据。这是中国药品注册史上第一个完全基于真实世界研究数据申报上市的新药。真实世界数据研究使这款药的商业化进程大约加快了一年半。

高质量的 RWD 可以辅助生物医学基础研究，促进转化医学发展

促进已发现生物标志物的临床转化：生物标记物的发现多始于基础研究，从发现到临床应用仍需要一段较长的过程。用真实世界数据辅助生物标志物的临床转化仍处在研究的初期，但是在 ClinicalTrial 上已经有相关案例。阿斯利康与德国图宾根大学在 2017 年 3 月 - 2019 年 5 月展开了关于国际乳腺癌生物标志物护理标准的真实世界结果研究。比利时根特大学医学院 2021 年 1 月启动了动态增强 CT（DCE-CT）作为治疗胸腔肿瘤监测的早期生物标志物的真实世界研究，预计2022 年12月月终止。两项研究都是用真实世界数据进一步辅助促进了已发现的生物标志物的临床转化。

促进新生物标志物的发现：在真实世界数据库中，用更多的患者样本和亚群体，不仅可以加快已有生物标物的临床落地，还可以通过多组学分析寻找新的生物标志物。2020 年美国食品和药物管理局器械与放射卫生中心在《临床转化医学》上公开发表文章，用计算机模拟研究说明了基于 RWD 的证据方法，可能有助于成本/时间效率高的生物标志物发现，从而为医疗产品的使用提供信息。

高质量的 RWD 可为监管决策的制定提供证据

我国系统性开展使用真实世界证据支持药物研发和监管决策的工作尚处于起步阶段。但国家药监机构在审评实践中已经开始应用真实世界证据，例如 2018 年批准的扩展贝伐珠单抗（bevacizumab）联合以铂类为基础的化疗方案，采用三项回顾性研究结果作为真实世界证据支持最终决策。2020年 3 月 26 日，国家药品监督管理局经审查，批准了美国艾尔建公司“青光眼引流管”产品的注册。成为国内首个使用境内真实世界数据的医疗器械产品。2021 年 3 月，国家药监局已批准普拉替尼上市，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的治疗。该药成为中国首个获批上市的 RET 抑制剂，同时也是国内首个使用真实世界数据辅助临床评价获批的药品。“青光眼引流管”从申请到注册上市历时不到５个月，而在过去，国际先进药械产品至少需要 ３ 到 ５ 年的“长跑”才能进入国内市场，利用真实世界数据帮助监管部部门决策，从而也大大加速了药械的研发。

2.3 资本关注度

真实世界解决方案应用场景的丰富性和充足的想象空间带来了巨大的资本关注度。在二级市场，根据 IQVIA 2020 年年报中的市场分析和行业预测，真实世界数据相关解决方案的市场规模约为 800 亿美元。其中一部分是包含了约 400 亿美元的真实世界证据市场，包括传统定义的分析平台和实施、医疗和科学分析服务、观察研究和市场准入。另一部分则是约 400 亿美元与互联医疗保健相关的市场，包括收益周期管理、支付者分析和临床决策支持服务等领域。

在一级市场，与真实世界解决方案相关的投融资状况同样保持火热。CB Insights 统计了 2016 年至 2021 年期间 102 家真实世界数据相关解决方案公司的投融资情况。其中与真实世界数据相关的一级市场交易额持续走高，在 2020 年达到了近年来最高的 3.85 亿美金。

图 | 股权融资额及数量（来源：CB Insights 中国）

在融资轮次分布上，种子轮、A 轮和 B 轮的交易占比较高。可以看出目前整个RWD 行业处在早期萌芽阶段，资本交易较为活跃。

图 | 股权融资轮次分布（来源：CB Insights 中国）

另外，从 2016 年到 2021 年每笔融资交易额的中位数持续高于融资均值，行业呈现出一定的头部效应，优质企业获得估值溢价。

图 | 交易额度（单位：百万美元，来源：CB Insights 中国）

从 RWD 企业在全球的地区分布来看，美国是交易的主战场，占据了全球 72% 的份额，英国、加拿大、中国等地区紧随其后。

图 | 国家及地区分布（来源：CB Insights 中国）

图 | 美国地区投资分布（来源：CB Insights 中国）

在美国，西海岸地区的交易最为密集，这也从侧面展现出了该区域极强的科技创新能力，是企业落地的优选之地。

图 | 按投资额计算的中国 RWE 投资总额（单位：人民币十亿元，来源：CB Insights 中国）

在中国，RWE 领域的发展也迎来了良机，投资总额逐年攀升。根据安永报告，预计到 2024 年中国 RWE 投资总额可达 176 亿人民币。按销售收入计算的 2019 至2024 年复合年增长率可达 45% 左右。

图 | 按销售收入计算的中国 RWE 市场规模（单位：人民币百万元，来源：CB Insights 中国）

此外，在 “4 + 7” 带量采购，国家税务监管严控等政策出台后，药企的营销模式发生变化，传统的带金销售模式逐步转化为新型的学术销售模式 ，药企将更多营销费用投入上市后临床研究和真实世界研究等学术活动策略上。根据 2018 年国内前十大药企销售费用规模，2018 年 A 股药企销售费用合计约 2500 亿元 ，估算国内上市后研究的市场规模至少在 1000 亿元以上 。预计每年中国上市后研究投入的 20% 将用于信息化和大数据分析，保守估计市场规模在 200 亿人民币。